일본 인공혈액: 사카이 히로미치(Sakai Hiromi)의 논문을 중심으로
7월 5일 한국에 일본의 인공 혈액에 대한 기사가 나왔다.
사카이 히로미치 교수 연구팀이 인공혈액 개발에 성공했으며, 상온에서 약 2년간, 냉장에서는 5년간 보관할 수 있다는 내용이었다. 또한 2030년 상용화를 목표로 한다고 보도되었다.
이 정보만으로 일본의 인공혈액에 대해 알기는 턱없이 부족했다.
일본에서 보도된 기사를 찾아보자
기사에 따르면 나라현립의과대학에서 7월 1일 기자회견을 열고 인공혈액 개발에 성공했다고 발표했다.
위 PDF는 나라현립의과대학 홈페이지에서 찾은 인공혈액 관련 보도자료이다. 6월 24일 배포되었으며, 7월 1일까지 엠바고가 걸려있었다. 오른쪽은 DeepL로 번역한 PDF이다. 공식자료가 아님을 알린다.
주요내용은 다음과 같다.
- 이 인공혈액은 사람의 혈액 중 산소를 운반하는 “적혈구”를 대체하는 인공 적혈구이다.
- 유효기간이 지난 헌혈 혈액에서 헤모글로빈을 추출한 뒤, 이를 지질막으로 감싸 캡슐 형태로 만들어 제조할 수 있다.
- 혈액형 항원을 제거하여 혈액형에 관계없이 누구에게나 투여할 수 있다.
- 실온에서 2년, 냉장에서 5년 동안 보관할 수 있다.
교수들의 발언을 직접 인용하자면 다음과 같다.
현재 사용 가능한 인공 혈액은 해외에서도 거의 없습니다. 이 기술이 인류의 건강과 복지에 기여할 수 있을 것입니다.
우리가 개발한 인공 적혈구 제제는 사람의 혈액을 대신하여 산소를 운반하는 제제입니다.
헤모글로빈을 추출하는 과정에서 적혈구 막을 제거했기 때문에 혈액형 항원이 없습니다. 본래 혈액은 냉장 보관 시 4주지만, 이 제제는 실온에서 2년, 냉장 보관 시 5년 동안 보관할 수 있습니다. 따라서 비축이 가능합니다.
사카이 히로미치(酒井 宏水) 교수 (제조 담당)
어떤 환자든지, 부상당한 사람이든 혈액형에 관계없이 우선 투여할 수 있습니다. 예를 들어, 이 제제가 1시간이라도 유지된다면 그 시간 동안 병원으로 이송할 수 있고, 이후에 필요한 조치를 취할 수 있을 것입니다.
마사노리 마츠모토(松本 雅則) 교수 (연구 담당)
일본 기사나 의과대학에서 배포한 보도 자료는 정말 놀랍지만, 나는 더 객관적인 자료를 찾고 싶었다. 그래서 사카이 히로미치 교수의 논문을 더 찾아보기로 했다.
뛰어난 인공적혈구: HbV(Hemoglobin-vesicles)
본론으로 들어가기 전에 얘기하자면, 사카이 히로미치 교수가 아니라 사카이 히로미 교수다.
논문 기록에 따르면 HbV는 일본 와세대 대학, 나라현립 의과대학을 중심으로 1990년대부터 2000년대까지 활발하게 연구되었다.
안정화된 헤모글로빈 소포
헤모글로빈 소포(Hb-vesicles)는 정제된 헤모글로빈을 농축하여 인지질 막으로 감싸 만든 구조체로, 이 소포들은 산소를 효율적으로 운반하며 인체 혈액과 유사한 유변학적 특성을 가지고 있다. 기존의 혈액 대체제가 가진 문제점을 해결하는 데 유용할 것으로 기대된다.
Tsuchida, E. (1994). Stablized Hemoglobin Vesicles
헤모글로빈 소포의 적혈구 대체제로서의 물리적 특성
HbV와 알부민(또는 혈장) 혼합물의 점도는 저속 전단율에서 증가하여 최대값을 보였으나, 혈류 내 정상 전단 속도에서는 점도의 증가가 심각하지 않을 것으로 예상된다.
Sakai, H., Hamada, K., Takeoka, S., Nishide, H., & Tsuchida, E. (1996). Physical properties of hemoglobin vesicles as red cell substitutes. Biotechnology Progress, 12(1), 119–125. https://doi.org/10.1021/bp950068w
폴리에틸렌 글리콜을 사용한 헤모글로빈 소포의 표면 개질 및 마취된 쥐에서 90% 교환 수혈 시 응집, 점도 및 혈류에 미치는 영향
수정되지 않은 HbV는 알부민과 상호 작용하여 점도가 증가하였다. 반면, HbV-PEG는 점도가 낮았고, 사람의 혈액과 비슷한 수준을 유지하였다.
Sakai, H., Takeoka, S., Park, S. I., Kose, T., Nishide, H., Izumi, Y., Yoshizu, A., Kobayashi, K., & Tsuchida, E. (1997b). Surface Modification of Hemoglobin Vesicles with Poly(ethylene glycol) and Effects on Aggregation, Viscosity, and Blood Flow during 90 Exchange Transfusion in Anesthetized Rats. Bioconjugate Chemistry, 8(1), 23–30. https://doi.org/10.1021/bc960069p
산소 운반체로서의 헤모글로빈 소포
수컷 쥐에게 HbV를 10ml/kg, 20ml/kg의 용량으로 정맥 주사하고 주입 후 8시간, 1일, 3일, 7일, 14일에 걸쳐 대식세포활성, 조직 병리학적 변화, 체중 및 장기 무게 변화 등을 평가하였다.
HbV는 대식세포활성을 일시적으로 억제하지만, 이후 회복 및 강화되며, 주입 후 2주 내에 정상화되었다.
Sakai, H., Horinouchi, H., Tomiyama, K., Ikeda, E., Takeoka, S., Kobayashi, K., & Tsuchida, E. (2001). Hemoglobin-Vesicles as oxygen carriers. the American Journal of Pathology, 159(3), 1079–1088. https://doi.org/10.1016/s0002-9440(10)61783-x
인공 산소 운반체를 위한 헤모글로빈 소포의 잠재적 원료로서 소 헤모글로빈의 특성
정제 과정, 열 안정성, 산소 친화도 조절 및 물리화학적 특성에서 BHbV와 HHbV가 유사한 성능을 보였기 때문에 BHb가 HHb와 유사한 인공 산소 운반체로서 사용될 수 있다.
Sakai, H., Masada, Y., Takeoka, S., & Tsuchida, E. (2002). Characteristics of bovine hemoglobin as a potential source of Hemoglobin-Vesicles for an artificial oxygen carrier. Journal of Biochemistry/the Journal of Biochemistry, 131(4), 611–617. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.jbchem.a003141.
매일 14일간 반복적으로 대량 정맥 주사한 후 인공 산소 운반체인 헤모글로빈 소포의 분해에 대한 세망내피계의 생리적 처리 능력
수컷 쥐에게 매일 10 ml/kg의 HbV를 14일 동안 정맥 주사하여 총 140 ml/kg을 주입했다. 이는 전체 혈액량(56 ml/kg)의 2.5배에 해당한다.
간비대 (Hepatomegaly), 헤모시데린 침착, 헤모 옥시게나제-1 발현 증가와 같은 증상을 보였으나 이러한 증상은 DRI 후 14일 후에 사라졌다.
Sakai, H., Masada, Y., Horinouchi, H., Ikeda, E., Sou, K., Takeoka, S., Suematsu, M., Takaori, M., Kobayashi, K., & Tsuchida, E. (2004). Physiological Capacity of the Reticuloendothelial System for the Degradation of Hemoglobin Vesicles (Artificial Oxygen Carriers) after Massive Intravenous Doses by Daily Repeated Infusions for 14 Days. the Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 311(3), 874–884. https://doi.org/10.1124/jpet.104.073049
여기까지만 봐도 사카이 히로미 교수를 중심으로한 HbV에 대한 연구가 얼마나 오랫동안 자세하게 연구되었는지를 알 수 있다. HbV는 논문상 적어도 1994년도부터 연구되었으며, 그것에 대한 개량화 버전도 연구하고 있었다.
2004년 이후의 논문 타임라인 정리는 댓글에 요청이 생긴다면 정리해볼 예정이다.
사람을 대상으로 하는 HbV 임상 시험이 확대되다.
2019년에는 토끼를 이용한 임상실험을 진행했으며, 2022년에는 사람을 대상으로 한 임상시험 페이즈 1에 대한 논문이 발표되었다.
시험은 3개의 코호트로 구성되었으며 4명의 참가자에게 각각 10ml, 50ml, 100ml를 주사했다.
코호트 1(10ml)에서는 4명 중 3명에서 체온 상승이 관찰되었으며, 최고 체온은 38.1°C었다. 주사 후 몇 분 내에 주사 부위 작열감, 얼굴 홍조, 두통, 피로, 어지러움 등의 반응이 나타났고 시간이 지난 후 증상을 사라졌다.
코호트 2(50ml)에서는 4명 중 2명에서 체온 상승이 관찰되었다.
코호트 3(100ml)에서 첫 두 명의 피험자는 부작용 없이 100mL 주입을 완료했다. 세 번째 피험자는 10mL 주입 후 가슴에 발진과 두드러기를 경험하여 주입이 중단되었다. 이 증상은 약물 없이 자발적으로 해결되었다.
전반적으로 심각한 부작용은 관찰되지 않았으며, 혈압을 포함한 주요 생체 신호에서도 임상적으로 유의미한 변화는 없었다. 논문에서는 이를 HbV의 안전성을 뒷받침하는 결과로 보고있다.
이후 2024년 7월 1일, 나라현립 의과대학에서는 제1상 임상 시험(소수의 건강한 성인을 대상으로 주로 안전성과 약물 동태 등을 조사하는 시험)을 실시한다고 공개적으로 보도 자료를 냈고 앞으로 어떤 결과가 나올지 지켜보아야 한다.
임상 시험 공고가 발표되면 발빠르게 다음 포스팅을 작성해 여러분들께 알려드리겠습니다!